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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《美丽河北》慢直播：慢下来，看见美好生活******

　　光明日报记者 耿建扩 陈元秋

　　近期，伴随一日三餐，准时打开电视收看河北台《美丽河北》慢直播节目，已经成为河北正定居民李建国雷打不动的习惯。而对于在北京工作生活多年的河北小伙张佳嘉来说，闲暇时分通过手机观看《美丽河北》慢直播，浏览家乡的美景美物，则让他的乡愁得到了慰藉。

　　河北广播电视台于今年10月推出的《美丽河北》慢直播节目，已经逐渐走进百姓视野，融入日常生活，成为展示河北、服务受众的一个亮丽窗口。

　　“用慢镜头观照当下生活，用最直接、最真实的画面展现河北大地的生态环境之美和地理人文之美，这是《美丽河北》慢直播的立意初衷，更是融媒生态下广电节目的一次全新探索与尝试。”河北广播电视台党委书记、台长武鸿儒说。

　　对于节目直播团队来讲，这也是一次全新的挑战。节目直播团队负责人乔晓曦表示：“面对不同平台不同受众提供多元选择，还要兼顾收视的良好体验，特别是在电视端长时段的慢直播，在全国都是首创。直播点位的统筹选择、气候变化的及时应对、网络传输的技术保障，这些都是节目面对的难点。”

　　“做加法易，做减法难”，这是乔晓曦在节目制作的这几个月里最深刻的体会。用最简单的慢直播镜头叙事，不要特技渲染、没有舞台支撑、不需文字脚本，想要将电视节目的基础题做成高分题，难上加难。

　　主创团队几经摸索，不断改进，形成了目前以单元式结构为框架，以直播点位即时影像呈现为基础，辅之以相应季节、时间相近的拍摄短片展现为补充的节目样态。节目分为“曙光”“正午”“暮色”三大版式，河北卫视、河北公共两个频道每天早中晚三个时段大屏呈现；“冀时”客户端则覆盖全省多个点位，进行全天候直播；IPTV平台“冀时”板块，也开通了“正在直播”“直播回看”“精彩集锦”“定点直播”等功能。主创团队力求通过大小屏联动，节目以时空交错的慢直播镜头，向全国受众实时呈现燕赵大地生态文明建设的和谐图景。

　　构建覆盖全省的慢直播素材体系工程庞大，所有镜头安装需要充分考虑节目直播需要，保证每期节目有点有面，有静有动，有远有近，多角度展现美丽风光，这也是节目制作中遇到的一大难题。

　　“面广、点多，还要让镜头动起来、美起来”，为此，节目技术团队负责人靳瑞勇带领团队成员跑遍了全省各地，遴选各地的标志性景点铺设专门用于直播的高清摄像头。截至目前，节目直播布点已实现全省14个地市（含雄安新区、定州、辛集）全覆盖，共计83个景点、116路直播信号，并还在陆续拓展中。在选景方面，团队首选燕赵脊梁太行山、水润燕赵白洋淀、历史名城正定等河北最具代表性的旅游名胜和景观打卡地。同时，逐渐拓展视角，把直播的镜头延伸到燕山南北、长城内外、山乡名城、山水之间、传统村落，用浸润着情感的镜头诠释河北的山河壮美、城乡洁美、风光秀美、人文致美。

　　“美不仅是光和影的艺术，美还要有主题”，节目采集制作团队负责人朱新介绍，节目题材的选择越来越广泛，主题越来越突出，既有代表雄浑壮阔气质的燕山和太行山，也有体现燕赵乡村婉约柔美的水乡水镇，既有体现河北深厚历史文化、具有古典之美的长城古塞、古刹古塔，又有展示现代城乡人民生活风貌和丰衣足食的场景，既有自然之美，又有人文之美，既有历史之美，又有现代之美。

　　想要记录下最美的场景，各种艰辛自不必说。“制作团队在太阳还没露脸时就得蹲守等待，用镜头留住红日喷薄而出的瞬间。鸟儿还没有睡醒时，悄悄等待它们起飞的一刻，让飞翔与山水、草木一起收入画面。慢直播的镜头里沉浸的是工作人员发现美、追逐美的执着心境与辛苦付出。”河北公共频道总监王磊介绍。

　　《美丽河北》慢直播上线以来，其创新性探索得到了业内专家广泛关注。中国传媒大学艺术研究院教授王黑特认为，该节目体现出全媒时代以人为本的传播策略，天然去雕饰的呈现内容让人自然对节目产生了亲近感。湖南广播电视台高级编辑吴涛告诉记者：“看到河北台场景化系统化生态化地呈现美丽河北，自己深深为广电媒体运用互联网思维探索的传播创新所鼓舞。”

　　慢下来，看见美好生活。《美丽河北》这档首上荧屏的“慢直播”，让地域生态之美可感、可知，让生态保护之益可鉴、可学，正在勾起无数燕赵儿女的“深乡愁”，也吸引着越来越多的游客前来燕赵大地旅游打卡。

　　《光明日报》（ 2022年12月21日 09版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）